دعاوى قضائية جماعية متعددة تزعم أن المستهلكين تعرضوا للتضليل بشأن اختبار PGT-A

دعاوى قضائية جماعية متعددة في الولايات المتحدة تزعم أن المستهلكين تعرضوا للتضليل بشأن اختبار PGT-A أثناء علاجات التلقيح الاصطناعي

بقلم الدكتور نوربرت جليشر، المدير الطبي ورئيس العلماء في مركز التكاثر البشري في مدينة نيويورك. يمكن الاتصال به عبر VOICE أو مباشرة على [البريد الإلكتروني محمي] or [البريد الإلكتروني محمي].

في السادس عشر من أكتوبر/تشرين الأول، أعلن اتحاد من شركات المحاماة عن رفع عدة دعاوى قضائية جماعية على مستوى البلاد تتهم شركات الاختبارات الجينية بتضليل المستهلكين بشأن الاختبارات الجينية قبل الزرع للكشف عن خلل الصبغيات (PGT-A) أثناء علاجات التلقيح الصناعي. وحتى هذه اللحظة، لا تستهدف الدعاوى القضائية سوى مجموعة صغيرة من المختبرات التجارية الرائدة التي تقدم اختبارات PGT-A. ومن المتوقع إضافة مدعى عليهم آخرين. وأياً كانت نتائج هذه الدعاوى القضائية في نهاية المطاف بعد سنوات، فإن مجال التلقيح الصناعي قد تغير بين عشية وضحاها مع هذا التقدم بهذه الدعوى. ومن الصعب التنبؤ بمدى تأثير هذه التغييرات. ولكن من الواضح أن هذه التغييرات سوف تكون جوهرية، ولن تقتصر على الممارسة السريرية للتلقيح الصناعي. بل إنها سوف تؤثر على البنية الاقتصادية الكاملة لمجال التلقيح الصناعي كما تطور على مدى العقدين الماضيين.

مقدمة موجزة PGT-A هو أحدث اسم مرتبط بفكرة أن التقييمات الكروموسومية للأجنة قبل نقلها المحتمل إلى الرحم ستسمح باختيار موثوق للأجنة ذات الصيغة الصبغية الكاملة للنقل، وبالتالي تحسين فرص الحمل والولادة الحية، مع تقليل فشل الجنين في الزرع وتقليل حالات الإجهاض بسبب الأجنة ذات الصيغة الصبغية غير الطبيعية. تم اقتراح المفهوم في البداية في أواخر عام 1990 كطريقة واعدة لتحسين نتائج دورة التلقيح الصناعي ومنذ ذلك الحين ازدادت شعبيته، أولاً تحت اسم الفحص الجيني قبل الزرع (PGS) ثم أعيدت تسميته PGT-A. حدث هذا الارتفاع في الشعبية بشكل ملحوظ على الرغم من فشل الاختبار المتكرر في الوفاء بوعوده العديدة بتحسين نتائج دورة التلقيح الصناعي.

بالنسبة لأولئك المهتمين حقًا بمعرفة القيمة السريرية لاختبار PGT-A (حتى يومنا هذا، يبدو أن غالبية عيادات التلقيح الاصطناعي، لأسباب تمت مناقشتها أدناه، غير مهتمة حقًا، للأسف)، أصبح من الواضح بشكل متزايد أنه، لعدة أسباب بيولوجية وإحصائية واضحة إلى حد ما، كان اختبار PGT-A - مع استثناءات قليلة جدًا - غير قادر على تحسين نتائج دورة التلقيح الاصطناعي، وفي بعض الفئات الفرعية من المرضى على الأقل، أضر بشكل كبير بفرص نجاح الحمل بالتلقيح الاصطناعي.

ولكن في العديد من البلدان المتقدمة ـ بما في ذلك الولايات المتحدة ـ استمر الاستخدام السريري لاختبار PGT-A في التزايد على نحو متناقض، على الرغم من الآثار السريرية السلبية الكبيرة المترتبة عليه. ويبدو أن السبب وراء هذا يرجع إلى عوامل متعددة، وسوف يكون أحد الموضوعات الرئيسية التي ستتناولها المحاكم رداً على الدعاوى القضائية الجماعية التي أُعلِن عنها مؤخراً بشأن استخدام اختبار PGT-A في التلقيح الاصطناعي، والتي أقامتها مجموعة من شركات المحاماة في عدة ولايات. وفي هذه المرحلة، لا يمثل المتهمون سوى عدد قليل من المختبرات الجينية التجارية الرائدة (ومن المرجح أن يتزايد عددهم في المستقبل)، والتي اتُهِمَت بالاحتيال في تضليل المستهلكين بشأن قيمة اختبار PGS/PGT-A. ويبدو من غير الواضح حتى الآن ما إذا كان المرضى فقط هم الذين يُعَدون "مستهلكين" أو ما إذا كان هذا التعريف يشمل أيضاً عيادات التلقيح الاصطناعي، ولكن من الواضح جداً أن هذا التعريف يحمل أهمية قانونية كبيرة، نظراً لأن المختبرات الجينية وعيادات التلقيح الاصطناعي كانت منذ البداية تقسم الدخل من كل دورة من دورات اختبار PGS/PGT-A، حيث تفرض العيادة رسوماً مقابل إجراء خزعات الأجنة، بينما تفرض المختبرات رسوماً تقريبية مقابل إجراء التحليل الجيني لخزعة الأجنة. وعليه، فإن المختبرات الوراثية وعيادات التلقيح الاصطناعي لديها حوافز مالية متطابقة عمليًا لإجراء PGS/PGT-A.

ورغم أن عيادات التلقيح الصناعي لم تُسمَّ حتى الآن كمدعى عليها في الدعاوى الجماعية التي رفعت مؤخراً (ما لم تكن الكيانات المؤسسية تمتلك مختبرات للاختبارات الجينية فضلاً عن عيادات التلقيح الصناعي)، فإن العديد منها تبدو ــ لأسباب عديدة ــ معرضة للخطر. وكما أشرنا بالفعل، فإنها تتلقى رسوماً متطابقة إلى حد كبير من المرضى الذين يخضعون لدورات التلقيح الصناعي التي تنطوي على اختبار PGT-A، وقد ازدادت أهمية هذه الحقيقة بالنسبة للعيادات في السنوات الأخيرة، لسببين. أولاً، تتلقى العيادات مدفوعات اختبار PGT-A من المرضى نقداً، دون خصم، وقبل بدء الدورة، وبالتالي، دون تكاليف الفواتير. وهذا هو الحال لأن شركات التأمين التابعة لجهات خارجية في الولايات المتحدة لا تغطي عموماً اختبار PGT-A حتى يومنا هذا، حتى لو كانت تغطي اختبار التلقيح الصناعي. والسبب هو أنها (عن حق) تعتبر اختبار PGT-A إجراءً تجريبياً (على حد علمنا، تقدم شركة تأمين واحدة حصرية فقط في مجال العقم حالياً تغطية تشمل اختبار PGS/PGT-A). كان السبب الثاني هو انخفاض متوسط ​​عائدات الدورة في العديد من عيادات التلقيح الاصطناعي بسبب التوسع السريع في التغطية لعدد محدود على الأقل من دورات التلقيح الاصطناعي بموجب خطط التأمين الطبي العام والدورات المغطاة بالتأمين والتي عادة ما تكون مخفضة بشكل كبير، وقد انخفضت معدلات تعويض الدورة المتوسطة، وخاصة في الأسواق ذات التغطية التأمينية الكبيرة. وبالتالي، في مثل هذه المناطق الجغرافية، زادت المدفوعات مقابل خزعات PGS/PGT-A بشكل كبير من الأهمية النسبية.

في الواقع، اقترح عليّ أحد المحللين في وول ستريت في عام 2022 أن عائدات PGT-A لعدد متزايد بسرعة من عيادات التلقيح الاصطناعي، كانت تمثل بالفعل هامش الربح للعيادة. بعبارة أخرى، كان عدد المرات التي طبقت فيها عيادات PGT-A PGT-A دورات التلقيح الاصطناعي لمرضاها هو الفارق بين أن تكون في المنطقة الخضراء أو الحمراء مع ميزانياتها. وبالتالي، ليس من المستغرب إلى حد ما (ونأمل بالطبع ألا تكون مثل هذه الحوافز المالية هي التي تدفع قرارات الاستخدام السريري)، أن المزيد من عيادات التلقيح الاصطناعي في الولايات المتحدة كانت تلزم عمليًا PGT-A لمعظم مرضاها.

من المتوقع أن تؤدي الدعاوى القضائية الجماعية التي أُعلن عنها مؤخرًا إلى تقليص استخدام PGT-A في البلاد. وفي حين أن الدعاوى القضائية التي تمت مناقشتها هنا هي الأولى في الولايات المتحدة، إلا أنها ليست الأولى في العالم (انظر التفاصيل أدناه)، ومن المرجح أيضًا أنها ليست الأخيرة في الولايات المتحدة، حيث أعلنت شركات المحاماة الأخرى خارج الكونسورتيوم التي رفعت الدعاوى التي تمت مناقشتها هنا أيضًا عن اهتمامها بالموضوع.

وبالتالي، فإن انخفاض الإيرادات من دورات PGT-A سوف يؤثر بلا شك على ربحية عيادات الخصوبة، وبالتالي سوف يقلل من الاهتمام التجاري وقيمة عيادات التلقيح الاصطناعي، وهو موضوع ذو أهمية كبيرة للمناقشة، بالنظر إلى أن الأسهم الخاصة في السنوات الأخيرة كانت تلتهم عيادات الخصوبة المملوكة للأطباء. وإذا انخفضت تقييمات العيادات، فإن هذا بدوره سوف يضع استثمارات الأسهم الخاصة السابقة تحت الماء، حيث لن تكون قادرة على توقع الخروج المربح في الفترات الزمنية المعتادة من خمس إلى سبع سنوات. باختصار، قد يشهد مجال الخصوبة على مدى السنوات القادمة تغييرات غير مسبوقة تنشأ عن هذه الملفات القانونية. وقد تمثل في الواقع الحدث الأكثر أهمية في مجال الخصوبة منذ ولادة لويز براون في 25 يوليو 1978، وهي أول حمل ناجح بالتلقيح الاصطناعي في العالم. 

إن الفرضية القائلة بأن اختبار الأجنة بحثًا عن تشوهات كروموسومية قبل نقلها وأن استبعاد الأجنة غير الطبيعية من نقل الأجنة من شأنه أن يحسن فرص الحمل للأجنة الطبيعية المتبقية من نفس النوع من الأجنة كانت أول من اقترحها في أواخر تسعينيات القرن العشرين الدكتور يوري فيرلينسكي، وهو زميل وصديق لامع في علم الوراثة ولديه اهتمام سريري قوي بالتلقيح الصناعي. وبعد عدة سنوات، انتهى به الأمر إلى شراء مركز الخصوبة الخاص بي في شيكاغو، والذي سمح لي بالانتقال بدوام كامل إلى مدينة نيويورك. إن افتراضه بأن هذا النوع من اختيار الأجنة قبل نقلها من شأنه أن يحسن نتائج التلقيح الصناعي كان مبنيًا على ثلاثة فرضيات، كلها صحيحة في حد ذاتها ولكنها خاطئة في انسجام، كما تبين لاحقًا: (أ) كان من المعروف أن نسبة كبيرة (كان يُعتقد في تلك الأيام أنها تزيد عن 1990٪) من حالات الإجهاض تحدث لأنها أظهرت تشوهات كروموسومية. (ii) بما أنه تم العثور على عدد صغير فقط من الكروموسومات المحددة على أنها غير طبيعية في حالات الإجهاض، فيمكن للمرء أن يستنتج أن تشوهات الكروموسومات الأخرى لم يتم زرعها ببساطة. (iii) لذلك، بدا من الصحيح في ذلك الوقت استنتاج أن إلغاء اختيار الأجنة غير الطبيعية الكروموسومية من عمليات النقل، من شأنه أن يزيد من فرص الحمل والولادة الحية لكل عملية نقل للأجنة متساوية الصيغة الصبغية المتبقية.

بالإضافة إلى ذلك، كانت فرضية PGS هذه (في ذلك الوقت) مبنية على فرضية أقدم ظلت حتى يومنا هذا عقيدة في ممارسة التلقيح الصناعي: ما يسمى بمفهوم اختيار الأجنة. كان أساس هذه الفرضية - التي ربما صاغها لأول مرة في الأدبيات في أوائل الثمانينيات الدكتور جاك كوهين، الذي كان يعمل في ذلك الوقت في مدينة نيويورك - هو الاعتقاد بأنه في مجموعة دورة كاملة من الأجنة، يجب أن تكون هناك أجنة ذات فرص حمل أفضل وأقل بشكل ملحوظ. وبالتالي، كانت وظيفة اختيار الأجنة هي العثور على "أفضل" جنين (أجنة)، مرة أخرى بغرض تحسين معدلات الحمل والوقت المستغرق للحمل. بعد مورفولوجيا الأجنة (تشريح الأجنة، وكيف تبدو تحت المجهر)، أصبح اختبار الأجنة بحثًا عن التشوهات الكروموسومية، وبالتالي، ثاني أكثر طرق اختيار الأجنة استخدامًا. ورغم أن هاتين الفرضيتين، منذ الأيام الأولى لعلم التلقيح الاصطناعي، وإلى يومنا هذا، لا تزال تعتبر من العقائد الثابتة لدى العديد من الزملاء، فقد ثبت أنهما - كما يحدث في كثير من الأحيان في الطب - خاطئتان في الغالب.

في ذلك الوقت، وبصفتي ممثلاً لجيل أول صغير للغاية من خبراء التلقيح الصناعي ـ مثل العديد من الزملاء الآخرين ـ شعرت بخيبة أمل شديدة عندما عجز الباحثون البلجيكيون في ثلاث تجارب سريرية مبكرة صغيرة لما كان يسمى آنذاك بالفحص الجيني قبل الزرع عن إثبات الفوائد المترتبة على الفحص الجيني قبل الزرع. وعندما حاولت أنا وزميلي في مركز الإنجاب البشري في مدينة نيويورك، الدكتور ديفيد باراد، البحث عن عيوب في الدراسات البلجيكية، وإعادة حساب بياناتها إحصائياً، لم نؤكد فقط استنتاجهم بأن الفحص الجيني قبل الزرع لا يحسن نتائج التلقيح الصناعي؛ بل اكتشفنا في تلك البيانات أدلة أولية على أن الفحص الجيني قبل الزرع قد يقلل من فرص الحمل لدى النساء الأكبر سناً في دورات التلقيح الصناعي. ورغم أن هذه التجربة التي مررنا بها بالفعل في عامي 2007 و2008 قادتنا من الحماس الشديد إلى التشكك في جدوى فحص الجينوم قبل الزرع، فقد استغرق الأمر سنوات عديدة أخرى من البحث في مركز الخصوبة لدينا، بالتعاون مع زملاء في مؤسسات أخرى، وفي متابعة عمل زملاء في هولندا، ليس فقط لإقناع أنفسنا تمامًا بعيوب فحص الجينوم قبل الزرع، بل وأيضًا لمحاولة إقناع الآخرين من خلال قائمة طويلة من المنشورات في المجلات الطبية التي تمت مراجعتها من قبل النظراء. ولأن الجميع غيرنا وعدد قليل من الزملاء من جميع أنحاء العالم كانوا في ذلك الوقت لا يزالون مقتنعين تمامًا بفرضية فحص الجينوم قبل الزرع، فقد رفضت كل مجلة خصوبة محترمة وكل المجلات الطبية العامة الجيدة تقريبًا ورقتنا الأولى حول هذا الموضوع في عام 2007، والتي أعادت حساب البيانات المستمدة من الدراسات البلجيكية المذكورة أعلاه. لقد ظلت هذه الدراسة في أحد الأدراج لأكثر من عام دون نشر حتى نشرت مجلة نيو إنجلاند الطبية دراسة عشوائية استباقية عن اختبار PGS أجراها زملاء هولنديون، والتي أثبتت بالفعل انخفاض معدلات الحمل لدى النساء الأكبر سناً نتيجة لاختبار PGS 92. حينها فقط تذكر الدكتور آلان دي تشيرني (انظر الشكل)، الذي كان في ذلك الوقت رئيس تحرير مجلة الخصوبة والعقم، هذه الدراسة ونشرها.

منذ أول ورقة بحثية نشرناها حول هذا الموضوع، خاض مركزنا ومجموعة صغيرة للغاية من الزملاء من بلدان أخرى ما يمكن وصفه بمعركة شجاعة ضد الأغلبية الساحقة من الزملاء في مجال التلقيح الصناعي، الذين قدموا أنفسهم بشكل متزايد باعتبارهم "خبراء" في هذا المجال، وكما يفترض أن يفعل الخبراء، شكلوا بسرعة مجتمعهم الخاص: الجمعية الدولية للتشخيص الوراثي قبل الزرع (PGDIS)، والتي اعتبرت نفسها فجأة مؤهلة أيضًا لإصدار إرشادات مهنية بشأن استخدام PGS ولاحقًا PGT-A. لقد أصبحت هذه الجمعية من "الخبراء" المزعومين المتحدث الرسمي باسم المجال، ومعها المنظمة الرئيسية المسؤولة عن التوجيهات الخاطئة لممارسة PGS/PGT-A.

ولكن لم يكن هذا هو الحال الوحيد، لأن أحد أهم أعضاء الجمعية كان ممثلاً لصناعة اختبار PGS/PGT-A التي كانت تشهد نمواً سريعاً، والتي دعمت بشكل قوي الاستخدام المتزايد لاختبار PGS/PGT-A من قِبَل عيادات الخصوبة، وكانت قادرة ـ بفضل إيراداتها المتزايدة بسرعة ـ على ممارسة النفوذ على قادة الرأي الآخرين المهمين، بما في ذلك صناعة النشر الطبي وحتى الجمعيات المهنية. وكما هي العادة، استخدمت صناعة النشر الطبي بالطبع أولئك الذين يُنظَر إليهم باعتبارهم "خبراء" رائدين في اختبار PGS/PGT-A كمراجعين أقران للمخطوطات المقدمة. وباستثناءات قليلة، كان هؤلاء بالطبع (أو على الأقل تظاهروا بأنهم كذلك) من علماء الوراثة، وكانوا متحيزين مهنياً ومتضاربين اقتصادياً في كثير من الأحيان لصالح فرضية اختبار PGS، حيث كان العديد منهم من أصحاب أو مالكي بعض مختبرات اختبار PGS/PGT-A الرائدة. وكما هو متوقع، أصبحت الأدبيات الطبية متحيزة بشكل إيجابي تجاه PGS/PGT-A ومتحيزة بشكل سلبي ضد معارضي الإجراء الذين وجدوا صعوبة متزايدة في نشر أوراقهم البحثية (ونعم، كنا من بين المجموعة الأخيرة).

ولكن على الرغم من عدم تمكنهم من إثبات تحسن النتائج من خلال اختبار PGS، فإن "الخبراء" لم يجدوا، بفضل كل هذه المساعدة، أي صعوبة على الإطلاق في تفسير الدراسات النقدية. بل إنهم في الواقع منعوا نشرها في كثير من الأحيان. ولكن لحسن الحظ، من الصعب في مجال العلوم قمع الحقيقة في الأمد البعيد. ولكن هذه هي اللحظة التي أساء فيها مجتمع "الخبراء" (تحت إشراف PGDIS) استخدام مكانته في هذا المجال للمرة الثانية من خلال اختلاق عذر زائف آخر لفشل PGS/PGT-A. ومرة ​​أخرى، لم يكن الخطأ في فرضية PGS/PGT-A؛ بل إن PGDIS أكدتها في رأي منشور رسميًا في مجلة طبية (حيث لم يخضع الرأي حتى لمراجعة الأقران). ومرة ​​أخرى، كان الخطأ ميكانيكيًا؛ فالتكنولوجيا المتاحة لاختبار الأجنة كروموسوميًا كانت ببساطة لا تزال غير جيدة بما يكفي لتشخيص اختلال الصيغة الصبغية في الأجنة بشكل صحيح. 

وبعبارة أخرى، بدلاً من البدء أخيراً في النظر على الأقل في إمكانية أن تكون الفرضية الأساسية وراء الاختبار الكروموسومي للأجنة معيبة (الفرضيات في الطب، بطبيعة الحال، غالباً ما يتبين أنها معيبة)، فإن ادعاء "الخبير" الجديد (أو يجب أن نسميه "العذر") لماذا ظلت اختبارات PGS/PGT-A حتى تلك النقطة غير ناجحة - وهو ما تم إعلانه علناً في وثيقة إرشادية من قبل PGDIS دون أدنى دليل - هو أن التكنولوجيا المتاحة المستخدمة كانت لا تزال غير كافية.

وهنا أعلن برنامج PGDIS عن الحاجة إلى جولة أخرى من التغييرات الكبرى في كيفية متابعة PGS/PGT-A من الناحية الفنية، وهو ما أطلقنا عليه نحن وغيرنا PGS/PGT-A 2.0: لا ينبغي فقط اختبار الكروموسومات الأكثر تأثرًا، بل يجب اختبار جميع الكروموسومات الـ 46، وكانت المنهجية الوحيدة المقبولة التي يجب استخدامها (في ذلك الوقت) هي تسلسل الجيل التالي (NGS). فبدلاً من أخذ خزعة من الأجنة في اليوم الثالث بعد الإخصاب (مرحلة الانقسام) بإزالة 3-1 من 2-6 خلايا بلاستوميرية، سيتم نقل خزعة الجنين ببساطة إلى مرحلة الكيسة الأريمية (اليومين 8-5 بعد الإخصاب) ويجب استبدال خزعة الأديم الظاهر بخزعة البلاستومية بإزالة 6-5 خلايا في المتوسط. وكان السبب وراء هذا الأخير، من حيث المبدأ، هو أن هذا التغيير من شأنه أن يحسن دقة الاختبار لأنه سينتج كمية أكبر من الحمض النووي القابل للاختبار.

وكما حدث مراراً وتكراراً في السنوات الأخيرة مع إدخال العديد من الإضافات إلى التلقيح الصناعي، فإن التغييرات في الإجراء قد لا تظهر على الفور، ولكنها قد لا تصبح مرئية إلا في وقت لاحق. على سبيل المثال، من الواضح أن العديد من النساء المصابات بالعقم يظهرن انخفاضاً في القدرة على نمو الأجنة في المختبر إلى مرحلة الكيسة الأريمية (وهي نقطة مهمة للغاية سنعود إليها) لم تؤخذ في الاعتبار عندما تم نقل خزعة الجنين من الانقسام إلى مرحلة الكيسة الأريمية، ولكن بالطبع، سيؤثر ذلك تلقائياً، في بعض المرضى على الأقل، على نتائج الدورة الشهرية. وبالتالي، فإن الفشل في إدراك هذه الحقيقة، كما هو متوقع، أصبح سبباً في الإبلاغ عن نتائج خاطئة إلى حد كبير مع PGS/PGT-A.

في ذلك الوقت، صغنا مصطلح PGS 2.0 لهذا النهج الجديد في PGS، والذي رحب به مجال التلقيح الصناعي ـ باستثناء عدد صغير للغاية من المتشككين ـ بأذرع مفتوحة، بعد أن اقتنع "الخبراء" مرة أخرى بأن هذا الشكل الأكثر دقة من اختبار الأجنة للكشف عن اختلال الصيغة الصبغية، من شأنه أن يؤدي في النهاية إلى تحسينات متوقعة في معدلات الحمل والولادة الحية بالاقتران مع التلقيح الصناعي. ولكن كل التحسينات في التقنيات والتكنولوجيات سوف تظل بطبيعة الحال غير فعّالة إذا كانت الفرضية البيولوجية الأساسية خاطئة.

لقد كانت القاعدة السريرية والأخلاقية والعملية المقبولة على نطاق واسع في الطب منذ تطور الطب الحديث هي أن عبء الإثبات يقع على عاتق أنصار العلاجات الجديدة. ومع ذلك، عندما يتعلق الأمر بـ PGS / PGT-A، تم وضع هذا المبدأ القديم على رأسها: بعد عدم القدرة أيضًا على التحقق من فوائد نتائج التلقيح الصناعي لـ PGS / PGT-A باستخدام PGS 2.0، بدأ "الخبراء" فجأة في القول بأن الأمر يقع على عاتق المتشككين لدحض تصريحات الخبراء. بعبارة أخرى، لم يعد عبء الإثبات يقع على عاتق أنصار PGS / PGT-A، بل على المتشككين، حتى برغم نشر أدلة مهمة من هذا القبيل في غضون ذلك.

على سبيل المثال، أثبتت مجموعتنا بالتعاون مع زملاء من قسم الفيزياء بجامعة روكفلر، بما لا يدع مجالاً للشك الرياضي المعقول، أن خزعة من طبقة المغذية المكونة من خمس إلى ست خلايا لا يمكن أن تكون ممثلة لجنين بشري في مرحلة الكيسة الأريمية. وحتى في ظل أفضل افتراض غير واقعي بيولوجياً بشأن التوزيع المتساوي للخلايا غير الصبغية في حالات الاختلال الصبغية الانقسامية، فإن الاختبار القيم يتطلب خزعة من أكثر من خمس وعشرين خلية، وهو توقع غير واقعي على الإطلاق. ولكن الحقائق البيولوجية التي لا تقبل الجدل لم تكن كافية على ما يبدو، بل لقد تم تجاهلها على نطاق واسع. في عام 5، توصل مركزنا للخصوبة إلى استنتاج مفاده أنه في ظل فشل الحجج العلمية التقليدية في إحداث تأثير، فإن دراسة "نهائية" واحدة فقط قد يكون لها فرصة لإقناع هذا المجال: بناءً على الحقيقة المقبولة على نطاق واسع والتي مفادها أن الأجنة أحادية الصبغيات لم تُزرع عمليًا أبدًا (لم تُظهر حالات الإجهاض أبدًا اختلالات صبغية أحادية الصبغيات)، قدم مركزنا، بالتعاون مع مركزين آخرين للخصوبة في مدينة نيويورك، بموجب بروتوكول تجريبي للنساء المصابات بالعقم واللواتي خضعن لفحص PGS ولكن لم يكن لديهن أجنة تم الإبلاغ عن كونها متساوية الصبغيات، فرصة نقل أجنة "مختلة الصبغيات" ذات صبغيات أحادية (كانت مختبرات PGS في ذلك الوقت تبلغ عن أجنة ثنائية فقط إما "متساوية الصبغيات" أو "مختلة الصبغيات"). كانت فرضية الدراسة هي أنه إذا أنتجت هذه الأجنة حالات حمل متساوية الصبغيات طبيعية الكروموسومات، فإن هذا سيمثل الدليل النهائي على أن خزعات الأجنة في فحص PGS تنتج نتائج إيجابية كاذبة كبيرة. في أكتوبر 6، قدمت في المؤتمر السنوي للجمعية الأمريكية لطب الإنجاب، في ذلك العام في بالتيمور، في اليوم الأخير أمام حشد غفير، أول أربعة أجنة طبيعية الكروموسومات بعد نقل الأجنة التي كانت كل عيادة أطفال الأنابيب في العالم ستتخلص منها باعتبارها غير قابلة للنقل. 25 وبعد عدة أسابيع، أبلغ زملاء إيطاليون عن ست حالات حمل طبيعية بعد مثل هذه النقل في رسالة بحثية في مجلة نيو إنجلاند الطبية. 4 ولكن -وهو أمر صادم تقريبًا- لم يتغير الكثير؛ استمر استخدام PGS من قبل عيادات أطفال الأنابيب بوتيرة أسرع!

ولكن في ضوء هذه الأنباء ــ وخاصة بعد تأكيد زملاء إيطاليين لتقريرنا في غضون أسابيع قليلة ــ فإن عدم الاستجابة لم يكن خياراً متاحاً لزملائنا "الخبراء" على الإطلاق، وكان الحل، مرة أخرى، ليس إعادة تقييم فرضية PGS الأساسية، بل الادعاء بأن إجراء الاختبار كان غير صحيح مرة أخرى. ومرة ​​أخرى، تم نشر استنتاج "خبراء" PGDIS في وثيقة إرشادية مزعومة مفاده أن الأجنة "الشاذة" المنقولة التي أسفرت عن حالات حمل متجانسة الصبغيات لا يمكن أن تكون "متجانسة الصبغيات"، بل لابد وأن تكون "متجانسة الصبغيات". وعلى هذا فإن الاستنتاج المنطقي على ما يبدو كان أن آليات الإجراء لابد وأن "تتحسن" مرة أخرى من خلال البدء في الإبلاغ عن نتائج خزعة الأجنة التي لم تعد ثنائية الصبغيات ومتجانسة الصبغيات، بل ثلاثية الصبغيات مثل "متجانسة الصبغيات" و"متجانسة الصبغيات" و"متجانسة الصبغيات". ولإعادة التأكيد على أهمية هذا التغيير والتوقعات بأن هذا التغيير سوف يثبت صحة الإجراء بشكل كامل، فقد تمت إعادة تسمية العملية أيضًا من PGS إلى PGT-A. وأطلقنا عليها الاختصار PGS 3.0.

إن مدى خطورة كل هذه القرارات منذ البداية ينعكس بشكل أفضل في الجهل البيولوجي بعلم الأجنة في مرحلة ما قبل الزرع، وقد أظهر هذان التغييران: "الخبراء" في هذه الحالة ممثلين بوثيقة إرشادية أخرى من (PGDIS - عرّفوا "الفسيفساء" كدليل على سلالة خلوية ثانية (أو أكثر اختلالًا في الصيغة الصبغية) في خزعة الغلاف المغذي المكون من 5-6 خلايا، وهو تعريف بيولوجي غير صحيح بشكل قاطع للفسيفساء. التشخيص الصحيح للفسيفساء هو بالطبع وجود سلالة خلوية ثانية (أو أكثر) اختلالًا في الصيغة الصبغية في كائن حي كامل (ناشئ عن خلية واحدة)، في هذه الحالة جنين مرحلة الكيسة الأريمية الكامل. والفرق بين هذين التعريفين كبير بالطبع والخلط غير مبرر. هذا الخطأ ليس فقط غير مبرر على أسس بيولوجية لأنه واضح جدًا، كما لوحظ سابقًا، أثبت النموذج الرياضي بما لا يدع مجالًا للشك المعقول أن 5-6، ولكن أيضًا لأن أكثر من سلالة خلية واحدة في مثل هذه الخزعة لا يمكنها أن تفعل سوى شيء واحد، وهو تحديد الجنين على وجه اليقين كما هو الحال مع الفسيفساء وبنفس القدر من اليقين كما لو لم يكن متعادل الصيغة الصبغية أو غير متجانس الصيغة الصبغية.

ولكن لا يمكن أن يقال نفس الشيء عن التشخيصات الناتجة عن "التماثل الصبغي" و"عدم التماثل الصبغي" لأن "الخبراء" هنا اختاروا تعريفات من الهواء الساخن: تم تعريف "التماثل الصبغي" في الأصل على أنه <20٪ من الحمض النووي غير الصبغي في الخزعة (وفقًا للتعريف الصحيح، فإن أي اختلال صبغي، بالمعنى الدقيق للكلمة، حتى لو كانت خلية واحدة غير صبغية، تجعل الجنين فسيفساء) ويتم تعريفه الآن من قبل مختبرات PGT-A المختلفة على أنه <40٪، وحتى من قبل البعض، أقل من 50٪ من الحمض النووي غير الصبغي. بعبارة أخرى، فإن جزءًا كبيرًا من الأجنة المبلغ عنها حاليًا على أنها "متماثلة الصبغيات" هي في الواقع أجنة فسيفسائية. وعلى نحو مماثل، تم تعريف "عدم التماثل الصبغي" دون أي بيانات تدعمه بشكل تعسفي على أنه <80٪ من الحمض النووي غير الصبغي، مما يشير مرة أخرى إلى أن أقلية على الأقل من هذه الحالات قد تكون أيضًا أجنة فسيفسائية.

في حين لم يكن من الواضح في البداية كيف استنتجت PGDIS أن الفسيفساء يجب أن تُعرَّف بنسبة 20-80٪ من سلالة خلية ثانية (أو أكثر)، إلا أن سانتياغو موني، الحاصل على درجة الدكتوراه، والذي ربما يكون "الخبير" الأكثر أهمية تاريخيًا في PGS / PGT-A في العالم، والذي وفقًا لموقع PGDIS على الويب المدير العلمي لمركز الطب التناسلي في المركز الطبي لجامعة ماستريخت في هولندا، قدم حاليًا تفسيرًا مذهلاً إلى حد ما في ورقة بحثية في Reproductive Biomedicine Online. كان الأمر على هذا النحو: نظرًا لأن خزعة الغاذية تتضمن في المتوسط ​​5 خلايا، فإن "الفسيفساء" (وفقًا للتعريف الفريد لـ "خبراء" PGS / PGT-A) يجب أن تعني أن ما بين 2-4 من هذه الخلايا الخمس يجب أن تكون غير صبغية. بعبارة أخرى، فإن ما بين 5٪ إلى 20٪ من الحمض النووي غير الصبغية، سيعكس خزعة "فسيفساء". لماذا تعتبر الخزعة التي تتراوح بين 80% و0.1%، على سبيل المثال، نتيجة "متجانسة الصبغيات"، ظلت دون تفسير في الأساس؛ ولكن تم تفسير النطاق من 19% إلى 80%، ببساطة، بمعنى أن جميع الخلايا الخمس في الخزعة كانت غير صبغية.

إن حقيقة أن هذا كان التفسير لـ "التوجيهات" التي أصدرتها PGDIS في عام 2016 حول كيفية الإبلاغ عن نتائج PGT-A إلى عيادات التلقيح الاصطناعي أمر لا يصدق تقريبًا في سذاجته البيولوجية. ومع ذلك، لا يمكن وصفه إلا بأنه غير مبرر على الإطلاق هو أن مجال التلقيح الاصطناعي قبل هذه التعريفات، ومن الواضح أنه يثق مرة أخرى في خبرة "الخبراء" في هذا المجال. لا يمكن إنكار أن هذا التصنيف الخاطئ الهائل لأعداد كبيرة من الأجنة بعد PGT-A كان له - ولا يزال حتى يومنا هذا - عواقب سريرية بالغة الأهمية (المزيد حول ذلك أدناه). ومع ذلك، فإن درجة التضليل التي أحدثتها وثيقة "التوجيهات" PGDIS لعام 2016 تتجلى بشكل أفضل في حقيقة أن معظم "الخبراء" يعترفون الآن بأن (بعض) الأجنة الفسيفسائية يمكن نقلها بأمان، بل وتنتج بالفعل معدلات حمل وولادة حية مماثلة للأجنة غير المختبرة PGT-A. وفي الواقع، حتى ASRM اعترفت بهذه الحقيقة. 7

إن إدخال الفسيفساء الجينية كتشخيص للأجنة لكل هذه الأسباب، وبالتالي، إلى حد كبير، لم يؤد إلا إلى مزيد من إرباك المرضى ومجتمع مقدمي خدمات التلقيح الصناعي. لذلك، طالبت العديد من عيادات التلقيح الصناعي من مختبرات الاختبار الجيني العودة إلى الإبلاغ الثنائي "المتماثل الصبغيات" و"غير المتماثل الصبغيات". ومع ذلك، فإن حقيقة أن العديد من الأجنة المتماثلة الصبغيات حقًا - إن لم يكن معظمها - لا تزال تتمتع بمعدلات حمل وولادة حية ممتازة ويمكن نقلها بأمان، تثير أسئلة سريرية وأخلاقية خطيرة حول هذا الإبلاغ الثنائي لأنه يؤدي، بكل وضوح، إلى عدم استخدام و/أو التخلص من العديد من الأجنة التي لديها فرص محتملة للحمل والولادة الحية.

إن تلخيص الوضع الحالي لاختبار PGT-A في الولايات المتحدة ليس تجربة مرضية للأسف. والسبب الرئيسي الواضح لهذا الحكم هو حقيقة أن استخدام اختبار PGT-A في دورات التلقيح الصناعي لا يزال مستمراً في النمو، مع زيادة عدد عيادات التلقيح الصناعي التي تفرض الإجراء عملياً على مرضاها. ويبقى أن نرى ما إذا كان رأي لجان الممارسة التابعة للجمعية الأمريكية للطب الإنجابي ولجنة الممارسة التابعة لـ SART، والذي خلص أخيراً (أفضل متأخراً من ألا يأتي أبداً)، رسمياً إلى أن اختبار PGT-A في عموم السكان لا يقدم أي فوائد على الإطلاق 7، سيكون له تأثير. وفي غياب التغييرات في كيفية تطور "عمل العقم" على مدى العقدين الماضيين، نشك بصراحة في ذلك. على سبيل المثال، أصبحت عيادات التلقيح الصناعي المملوكة لشركات الأسهم الخاصة هي الأكثر استخداماً لاختبار PGT-A في الولايات المتحدة (باتريزيو ب. وآخرون؛ اتصال شخصي وبيانات غير منشورة). وهي الآن مسؤولة أيضاً عن أكثر من نصف دورات التلقيح الصناعي في الولايات المتحدة.

إذا أخذنا في الاعتبار العدد الهائل من الأجنة البشرية التي يمكن أن تحمل الحمل والتي لم يتم استخدامها أو التخلص منها عن طريق الخطأ خلال السنوات العشرين الماضية من استخدام PGS وPGT-A، فلا يمكننا إلا أن نستنتج أن PGS/PGT-A يجب أن يُنظر إليه باعتباره أحد أكثر علاجات الخصوبة ضررًا (وربما الأكثر ضررًا) التي تم طرحها في الممارسة العملية على الإطلاق. وبالتالي، يجب النظر إلى الاستمرار في استخدامه وفقًا لمعايير الممارسة الحالية بقدر كبير من القلق.

إن العواقب السلبية تتجاوز إلى حد كبير مجرد إهدار فرص الحمل. فهي تشمل أيضًا أعدادًا كبيرة من النساء اللاتي ما زلن صغيرات السن في كثير من الأحيان، واللاتي قيل لهن بعد عدة دورات من PGT-A والتي أنتجت أجنة "غير قابلة للنقل" فقط أن فرصهن الوحيدة في الأمومة هي من خلال التبرع بالبويضات من طرف ثالث أو التبني. كان هذا في الواقع موضوعًا رئيسيًا في دعوى قضائية جماعية سابقة بشأن PGT-A في أستراليا. وكما ذكرت قناة ABC News مؤخرًا، فقد استقرت الدعوى على 56 مليون دولار فقط - مقارنة بالدعاوى القضائية الأمريكية - 8. كانت القضية تتعلق بـ Monash IVF، وهي واحدة من أكبر سلاسل مقدمي خدمات التلقيح الصناعي في أستراليا ودول أخرى (معظمها في آسيا) واستندت إلى 700 مدعي فقط (بالطبع سيكون عدد المطالبين المحتملين في الدعاوى القضائية الجماعية الأمريكية أكبر بشكل كبير).

ونقلت شبكة إيه بي سي عن أحد المدعين الرئيسيين، ميشيل بيدرسن وزوجها داميان بيدرسن، اللذين تبرعا بأجنتهما للأبحاث بعد أن أبلغتهما موناش بعد اختبار PGT-A أنهما "غير قابلتين للحياة".

ونتيجة لهذا، قررا تبني هذا الاختبار، ولم يدركا إلا في وقت لاحق أن الطريقة التي تم بها تقييم أجنتهما باستخدام اختبار PGT-A "ربما كانت خطأ". ومن ناحية، فإن موناش (التي اعترفت بالذنب كجزء من التسوية) تصرفت بشكل أكثر تهوراً من معظم عيادات التلقيح الاصطناعي الأخرى التي تستخدم اختبار PGT-A، لأن العيادة استخدمت ما يسمى باختبار PGT-A غير الجراحي (niPGT-A) الذي لا يعتمد على خزعة الجنين ولكنه يستخرج الحمض النووي للجنين من وسط الثقافة الذي تم فيه زراعة الجنين. ومع ذلك، تبين أن هذه التكنولوجيا الجديدة للغاية، في معظم الدراسات المنشورة حتى الآن، أكثر دقة من اختبار PGT-A التقليدي. بل إن موناش اعترفت بأن هذا الاختبار الجديد أعطى نتائج متطابقة لاختبار الخزعة القياسي في 75-85% فقط من الحالات.

إن استخدام اختبار niPGT-A خارج إطار التجارب السريرية المعلنة علناً مع الموافقة المستنيرة المناسبة ليس غير مناسب قانونياً فحسب، بل ومخزٍ أخلاقياً أيضاً. ومع ذلك، تقدم العديد من العيادات في الولايات المتحدة هذا الاختبار بالفعل بدلاً من اختبار PGT-A القياسي، وهي النقطة التي يبدو أنها لم تعالج بعد في الدعاوى الجماعية المرفوعة مؤخراً في الولايات المتحدة.1 إن ما حدث في الماضي لا رجعة فيه للأسف، وسوف يدخل بحق في تاريخ التلقيح الصناعي الناجح للغاية باعتباره وصمة عار كبرى. ومع ذلك، فإن مجال التلقيح الصناعي يتحمل الآن مسؤولية الحد من الأضرار المستقبلية على الأقل. وهذا يعني عملياً أن منظماتنا المهنية لابد أن تتحدث أخيراً.

إن الاعتراف بأن اختبار PGT-A غير المقيد في التلقيح الصناعي كان فاشلاً ليس كافياً. بل يجب أن نذكر أيضاً أن الممارسة الروتينية لاختبار PGT-A يجب أن تكون محدودة، ويجب أن يحدث هذا الآن! ومن غير المقبول أن يستمر مجال التلقيح الصناعي في الترويج لإجراء لا يقدم أي فوائد في النتائج، في حين يتسبب في ضرر كبير للعديد من مرضى العقم. ويجب على المجال أيضاً أن يتعلم من هذه التجربة ويتوقف عن الترويج للعديد من الإضافات الحديثة الأخرى إلى التلقيح الصناعي، والتي، مثل اختبار PGT-A، دخلت ممارسة التلقيح الصناعي الروتينية دون دليل على فائدتها. وأخيراً، يجب علينا أيضاً أن نعترف بقوة الحوافز المالية في الترويج لإجراءات عديمة الفائدة، وغالباً ما تكون ضارة، في ممارسة العقم. ومن الصعب التنبؤ بكيفية أداء الدعاوى القضائية الجماعية المرفوعة مؤخراً في النظام القانوني الأميركي. وكما نعلم، قد تستغرق مثل هذه الدعاوى القضائية سنوات عديدة للحل إما بالتسوية أو الحكم. 

لقد حذر هذا المؤلف والعديد من الزملاء من عيادات الخصوبة الأخرى في منشوراتهم مرارا وتكرارا من أنه ما لم تقم مهنة العقم بتنظيم نفسها والتدخل في الممارسة غير المقيدة لـ PGS/PGT-A، فإن الحكومة أو المحاكم سوف تتدخل.

ولأسباب واضحة للغاية، تمنينا في هذه الحالة لو لم نكن على هذا القدر من الصواب في تقييمنا لـ PGS/PGT-A منذ عام 2007 تقريبًا. ومع ذلك، نود أن نستغل هذه المناسبة لإصدار تحذير آخر: احذر من العديد من هؤلاء "الخبراء" المزعومين في PGD/PGT-A! سوف تراهم يعودون إلى الظهور بسبب هذه الدعاوى القضائية الجماعية التي رفعت مؤخرًا في مقابل أتعاب الخبراء الشهود الضخمة. وفي العديد من الحالات، سوف تفاجأ عندما ترى الجانب الذي سيظهرون فيه من القضية، ولن يكون ذلك دفاعًا عن PGS/PGT-A!

كيف نعرف ذلك؟ لأن هذا كان تكتيك "خبراء" PGS/PGT-A طوال الوقت: كما هو موضح هنا من قبل، لم تكن جميع التغييرات السابقة في PGS/PGT-A (من PGS 1.0، إلى PGS 2.0، إلى PGS 3.0) طوعية، بل حدثت بشكل موحد بناءً على عمل المتشككين - بعد أن لم تعد التمثيلات السابقة لـ "الخبراء" قابلة للاستمرار. بدلاً من الاعتراف بأخطائهم السابقة، كان "الخبراء" يمثلون أنفسهم دائمًا ويصورون أنفسهم بشكل خاطئ للجمهور باعتبارهم مبتكرين لـ PGS/PGT-A التالي الذي طوروه لأنهم أدركوا أن PGS/PGT-A القديم لم يكن يعمل كما تم تقديمه بشكل خاطئ للجمهور. وعلى هذا، فبوسعنا الآن أن نتوقع، على نحو مماثل، أن نشهد عودة بعض هؤلاء "الخبراء" البارزين في مجال PGS/PGT-A إلى الظهور، والذين مثلوا لأكثر من عشرين عاماً الأساس لاستخدام PGS/PGT-A في الولايات المتحدة وحول العالم، وإن لم يكن ذلك لصالح الدفاع، بل لصالح المدعين في تلك الدعاوى القضائية الجماعية. فهؤلاء "الخبراء" كانوا في نهاية المطاف يشيرون دوماً إلى أوجه القصور في PGS/PGT-A. ألم تسمعهم؟

مراجع حسابات

1. بيان صحفي. Accesswire، 16 أكتوبر 2024. https://www.accesswire.co/929424/constable-law-justice-law-collabor...es-for-misleading-consumers-about-pgt-a-testing-during-ivf-treatment

2. ماستنبروك وآخرون، N Engl J Med 2007؛ 357(1):9-17

3. جليشر وآخرون، فيرتيل ستريل 2008؛ 89(4):780-788

4. جليشر وآخرون، ريبرود بيول إندوكرينول 2017؛15(10:33)

5. جليشر وآخرون، فيرتيل ستريل 2015؛ 104 (ملحق 3): e9

6. غريكو وآخرون، N Engl J Med 2015;373:2089-2090

7. لجان الممارسة التابعة للجمعية الأمريكية للطب الرياضي والجمعية الأمريكية لأطباء الجراحة. Fertil Steril 2024؛122(3):421434-XNUMX

8. ABC News. 22 أغسطس 2024. https://www.abc.net.au/news/2024-08-23/monash-ivf-reproductive-industry-class-action-lawsuit/104259240