ما الجديد في متلازمة تكيس المبايض (PCOS)؟

الشكل الذي تم التعرف عليه مؤخرًا من متلازمة تكيس المبايض له آثار على استراتيجيات علاج الخصوبة ونتائجها

إن متلازمة تكيس المبايض هي تشخيص طبي معروف على نطاق واسع ومدروس على نطاق واسع، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بالعقم عند النساء ولكن أيضًا في وقت لاحق من الحياة بما يسمى بالمتلازمة الأيضية، والتي تتميز بزيادة كبيرة في مخاطر الإصابة بمرض السكري من النوع الثاني وارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب التصلبية. ومع ذلك، فهي أيضًا تشخيص غير مفهوم على نطاق واسع، وذلك في الغالب لأنها في الواقع لا تمثل حالة واحدة بل مجموعة من الحالات، من حيث المبدأ (وإن لم يكن ذلك على نطاق واسع) تتميز بما يسمى النمط الظاهري لمتلازمة تكيس المبايض من زيادة حجم المبيض وظهور بصيلات تشبه سلسلة اللؤلؤ على الموجات فوق الصوتية.

على مدى عقود من الزمن، حاولت العديد من المنظمات المهنية تصنيف النمط الظاهري الفردي لمتلازمة تكيس المبايض، ولكن لم يتم التوصل إلى إجماع حقيقي فحسب، بل إن التصنيفات الأخيرة (أي ما يسمى بمعايير روتردام) أصبحت قديمة تمامًا بالفعل لأنها لا تشمل حتى ما يمثل على الأرجح النتيجة الفردية الأكثر شيوعًا في جميع النمط الظاهري لمتلازمة تكيس المبايض: ارتفاع غير طبيعي للغاية في هرمون مضاد مولر (AMH) في الدم المحيطي.

يعتقد الكثيرون أن السبب الأكثر شيوعًا لعقم النساء هو متلازمة تكيس المبايض، وقد تم إرجاع السبب الذي يجعل متلازمة تكيس المبايض تسبب العقم تاريخيًا إلى اإباضة (فشل التبويض). في الواقع، يتميز أحد النمطين الظاهريين الأكثر شيوعًا لمتلازمة تكيس المبايض، وهو ما يسمى بالنمط الظاهري الكلاسيكي، بانعدام التبويض. يتميز هذا النمط الظاهري أيضًا بالسمنة الجذعية وفرط الأندروجين (مستويات عالية من هرمون التستوستيرون) مع مظاهر محيطية بما في ذلك الشعرانية (نمو الشعر المفرط). كما أن هذا النمط الظاهري لمتلازمة تكيس المبايض يرتبط بالمتلازمة الأيضية. نظرًا لأن النساء المصابات بهذا النمط الظاهري لمتلازمة تكيس المبايض يسهل التعرف عليهن بصريًا، فقد أصبح النمط الظاهري الكلاسيكي في كثير من النواحي "الصورة" العامة لمتلازمة تكيس المبايض. ومع ذلك، يعد هذا سببًا آخر لسوء فهم متلازمة تكيس المبايض على نطاق واسع، حتى بين العديد من الخبراء الطبيين.

تمثل متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكية حوالي 40% فقط من جميع حالات متلازمة تكيس المبايض. وتشمل حوالي 40% أخرى من حالات متلازمة تكيس المبايض ما يسمى بالنمط الظاهري النحيف. وهؤلاء النساء لا يمثلن أيًا من النتائج الطرفية و/أو المخبرية الموصوفة أعلاه للنساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض الكلاسيكية، باستثناء حقيقة أن كلا النمطين الظاهريين يتميزان بمستويات عالية بشكل غير طبيعي من هرمون مضاد مولر. ومع ذلك، تتمتع مريضات متلازمة تكيس المبايض النحيفات بوزن طبيعي، وغالبًا ما يكون وزنهن منخفضًا، وقد يكون لديهن فرط الأندروجين، ولكنهن لا يظهرن عادةً علامات فرط الشعر ولا يظهرن زيادة في خطر الإصابة بمتلازمة التمثيل الغذائي. وغالبًا ما يعانين أيضًا من الحيض المنتظم، وبالتالي، لا يعانين من انقطاع التبويض؛ ومع ذلك، غالبًا ما لا يحملن. وعلى الرغم من أنهن يمثلن أعدادًا متساوية تقريبًا مع النمط الظاهري الكلاسيكي، إلا أن تصور متلازمة تكيس المبايض كحالة انقطاع التبويض، مع ذلك، لا يزال قائمًا ليس فقط بين عامة الناس ولكن أيضًا داخل المجتمع الطبي. لذلك، في مريضات متلازمة تكيس المبايض النحيفات، لا يمكن أن يكون سبب العقم هو انقطاع التبويض، وكما سنناقش أدناه، فقد تم توضيحه الآن إلى حد كبير من قبل باحثي CHR.

يمثل ما يقرب من 10-20% من مريضات متلازمة تكيس المبايض وفقًا لمعايير روتردام نمطًا ظاهريًا ثالثًا، يُشار إليه غالبًا باسم متلازمة تكيس المبايض غير المرتبطة بمتلازمة تكيس المبايض (أي عدم إظهار نمط سلسلة اللؤلؤ المعتاد على الموجات فوق الصوتية).

وبسبب التناقض في العرض بين النمط الظاهري الكلاسيكي والنحيف، كان يُنظر إلى مرضى متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكيين لفترة طويلة على نطاق واسع على أنهم مرضى "أكثر شدة" و"أسوأ تشخيصًا". وكما سنوضح أدناه، كان هذا أيضًا سوء فهم ساهم بشكل كبير في قدر كبير من الارتباك المحيط بمتلازمة تكيس المبايض. وفي حين يجب اعتبار مرضى متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكيين بسبب خطر إصابتهم بمتلازمة التمثيل الغذائي بالمعنى الطبي، مرضى "أكثر عرضة للخطر"، من وجهة نظر الخصوبة، فقد ثبت أن مريضة متلازمة تكيس المبايض النحيفة أكثر مقاومة لعلاجات الخصوبة من مريضة متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكية.

النمط الظاهري الشبيه بمتلازمة تكيس المبايض منخفض الأندروجين

نظرًا للكثير من الارتباك المحيط بمتلازمة تكيس المبايض، كان اهتمام CHR بأبحاث متلازمة تكيس المبايض قائمًا منذ فترة طويلة. ومع ذلك، فقد تم تنشيطه بقوة في عام 2014، عندما بدأ الدكتور فيتالي أ. كوشنير، مدير الحفاظ على الخصوبة والتعليم الطبي المستمر في CHR، دراسة حاولت تقييم النشوء (التطور بمرور الوقت) لمتلازمة تكيس المبايض مع تقدم النساء في العمر. وبصرف النظر عن النتائج المتوقعة، أظهرت الدراسة، التي نُشرت بعد عام (Kushnir et al., J Ovarian Res 2015؛8:45)، نتيجة غير متوقعة تمامًا حيث تبين أن جميع مريضات متلازمة تكيس المبايض تقريبًا في بنك بيانات الأبحاث الإلكترونية المجهول الهوية التابع لـ CHR كنّ من مرضى متلازمة تكيس المبايض النحيفين. لم يكن أي منهم تقريبًا من النمط الظاهري الكلاسيكي لمتلازمة تكيس المبايض.

في محاولة لفهم هذا الاكتشاف غير المتوقع، لم يجد محققو مركز أبحاث الخصوبة سوى تفسير واحد محتمل: من الواضح جدًا أن مريضات متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكيات حملن قبل الوصول إلى مركز أبحاث الخصوبة، في حين أن مريضات متلازمة تكيس المبايض النحيفات، بعد فشل العلاجات مرارًا وتكرارًا في أماكن أخرى، وصلن أخيرًا إلى مركز أبحاث الخصوبة، والذي يُعتبر على نطاق واسع مركزًا رائدًا للتلقيح الصناعي كملاذ أخير، في مراحل متأخرة جدًا من رحلة علاج الخصوبة. وبالتالي، قدمت دراسة كوشنير أول تلميح إلى أن فهمنا لمرضى متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكيين والنحيفين يتطلب إعادة التقييم. وقد تم إعادة التقييم هذه تحت قيادة نوربرت جليشر، دكتور في الطب، المدير الطبي ورئيس العلماء في CHR، وأدى ذلك إلى ما قد يكون فهمًا جديدًا ثوريًا تقريبًا لمتلازمة تكيس المبايض أو على الأقل لمتلازمة تكيس المبايض النحيفة. نُشرت نتائج هذه الدراسات الإضافية في مجلات طبية مرموقة في عامي 2017 و2018 على التوالي.

كانت النتائج مذهلة بالفعل من نواح عديدة: أولاً، أثبتت الدراسات الإضافية بما لا يدع مجالاً للشك أن العديد من مريضات متلازمة تكيس المبايض النحيفات، اللاتي كان يُعتقد حتى تلك اللحظة أنهن "أفضل" و"أسهل علاجاً" من مرضى متلازمة تكيس المبايض غير الخصبات مقارنة بمرضى متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكيين، كن في الواقع أكثر صعوبة في العلاج بنجاح، على الأقل عندما يتعلق الأمر بالعقم. وكان أحد الأسباب الرئيسية هو أنه على النقيض من مرضى متلازمة تكيس المبايض الكلاسيكيين، لم يكن سبب عقمهن هو انقطاع التبويض.

ما هو إذن سبب العقم لدى مريضات متلازمة تكيس المبايض النحيفات؟

وهنا تصبح القصة مثيرة للاهتمام حقا: كما ذكرنا من قبل، فإن مرضى متلازمة تكيس المبايض عادة ما يكونون مفرطي الأندروجين (أي يظهرون مستويات مرتفعة بشكل غير طبيعي من هرمون التستوستيرون). ومع ذلك، ولدهشة الجميع، تبين أن هؤلاء المريضات النحيفات المصابات بمتلازمة تكيس المبايض في مستشفى CHR أظهرن بشكل موحد تقريبا انخفاضا في هرمون التستوستيرون (نقص الأندروجين)، وكما قد يتوقع المرء في المقابل، ارتفاعا في الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي (SHBG). أدى هذا الاكتشاف المفاجئ إلى اختصار H-PCOS وأثار السؤال، لماذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون منخفضة لدى هؤلاء النساء؟

يتم إنتاج هرمون التستوستيرون لدى المرأة بنسبة تقارب النصف بواسطة الغدد الكظرية والمبايض. ويمكن تقييم مكان حدوث زيادة أو نقص في الإنتاج بسهولة نسبية عن طريق قياس مستويات كبريتات ديهيدرو إيبي أندروستيرون (DHEAS) بالتوازي، والتي يتم إنتاجها فقط في الغدد الكظرية. وبالتالي، فإن المرأة التي تعاني من انخفاض هرمون التستوستيرون وانخفاض مستويات ديهيدرو إيبي أندروستيرون، من المرجح أن تعاني من انخفاض هرمون التستوستيرون بسبب عدم كفاية إنتاج الأندروجين في الغدة الكظرية. وكانت هذه هي الصورة بالضبط التي تطورت في دراسات أخرى.

لماذا عانت هؤلاء النساء من نقص إنتاج الغدة الكظرية لهرمون الأندروجين؟

مرة أخرى، أصبحت الإجابة واضحة بسرعة: تتكون الغدد الكظرية من ثلاث طبقات مميزة، تسمى المناطق، وكل منها تنتج مجموعة مختلفة من الهرمونات. المنطقة الشبكية هي الأكثر داخلية وتنتج الأندروجينات. قصور الغدة الكظرية (مرض أديسون) هو مرض مناعي ذاتي نادر يشمل في المقام الأول المنطقتين الكظريتين الأخريين، مما يؤدي إلى إيقاف إنتاج ما يسمى الجلوكوكورتيكويدات والقشرانيات المعدنية. لذلك، يبدو من المرجح أنه إذا كان قصور المنطقتين الأخريين مناعيًا ذاتيًا، فمن المحتمل أن يكون قصور المنطقة الشبكية أيضًا مناعيًا ذاتيًا في علم الأسباب.

وقد تم دعم هذا التفكير أيضًا من خلال الملاحظة التي تفيد بأن هؤلاء النساء أظهرن بدرجة عالية للغاية (في جميع أنحاء العالم تقريبًا) أدلة أخرى على المناعة الذاتية. فقد أظهرت أكثر من 40% منهن مناعة ذاتية مضادة للغدة الدرقية وحدها. وبالتالي، خلص محققو CHR إلى أن نقص الأندروجين الملحوظ لدى هؤلاء النساء كان على الأرجح من أصل كظري ومناعي ذاتي في المسببات. لذلك، أوصوا بدمج قصور المنطقة الشبكية في تشخيص قصور الغدة الكظرية (Gleicher et al., J Clin Endocrinol Metab 2017;102(9)3569-3570).

وفي مزيد من التحقيق في نشوء هذه الحالة، أبدى باحثو مركز أبحاث الغدد الصماء ملاحظات إضافية رائعة: على الأقل بعض (وربما جميع) النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض النحيلة في سن مبكرة يعانين من فرط الأندروجين وعادة ما يكون لديهن إباضة منتظمة. وفي أواخر العشرينات إلى منتصف الثلاثينيات تنخفض مستويات الأندروجين لديهن فجأة وبسرعة مفاجئة، بينما تظل مستويات هرمون مضاد مولر لديهن مرتفعة. ثم يمررن بفترة من إظهار مستويات الأندروجين الطبيعية (من مستويات مرتفعة سابقًا) قبل أن تنخفض أكثر إلى مستويات منخفضة الأندروجين. ونظرًا لأن المريضات يتقدمن إلى مركز أبحاث الغدد الصماء عادة في سن أكبر، فلم يكن من المستغرب أن الغالبية العظمى من المريضات المصابات بمتلازمة تكيس المبايض النحيلة يعانين بالفعل من نقص الأندروجين.

كيف يتم التوصل إلى تشخيص متلازمة تكيس المبايض؟

يتم التوصل إلى تشخيص النمط الظاهري المشابه لمتلازمة تكيس المبايض لدى النساء بناءً على الخصائص التالية:

• العقم عند النساء
• مؤشر كتلة الجسم النحيف
• ارتفاع غير عادي في مستوى AMH بالنسبة للعمر و/أو بما يتناسب مع FSH
• انخفاض هرمون التستوستيرون، DHEA، DHEAS
• ارتفاع SHBG
• دليل على المناعة الذاتية
• في كثير من الأحيان، تكون دورات التلقيح الصناعي الفاشلة متعددة.
• أعداد البيض أكبر من المتوقع بالنسبة للعمر ولكن جودة البيض رديئة
• ضعف كمية ونوعية الأجنة

لماذا يعد التشخيص المبكر لمتلازمة تكيس المبايض عالية الخطورة مهمًا جدًا؟

لقد مر الآن أكثر من عقد من الزمان منذ تم الاعتراف على نطاق واسع بأهمية مستويات هرمون التستوستيرون الجيدة لنضج الجريبات الطبيعي. بالطبع، كان باحثو مركز البحوث الصحية في طليعة هذا التطور. ومع ذلك، فإن الحصول على مستويات جيدة من هرمون التستوستيرون داخل المبيض قبل التلقيح الصناعي عن طريق DHEA أو مكملات هرمون التستوستيرون المباشرة هو أكثر أهمية في مريضات متلازمة تكيس المبايض عالية الكثافة لأن مستقبلات الأندروجين في المبيض لا تزال تحمل ذاكرة مستويات هرمون التستوستيرون المرتفعة بشكل غير طبيعي في شبابهن. وبالتالي، فإن الإدراك الفسيولوجي لنقص الأندروجين يكون أكثر وضوحًا لدى هؤلاء المرضى. يعد تناول مكملات الأندروجين مسبقًا باستخدام DHEA أو هرمون التستوستيرون مباشرة قبل التلقيح الصناعي أمرًا بالغ الأهمية.

وحتى لو تم التعرف على المريضة سريرياً على أنها مصابة بمتلازمة تكيس المبايض، فإن أغلب الزملاء لن يشكوا أبداً في إصابتها بنقص الأندروجين. والواقع أن أغلب مراكز التلقيح الصناعي لا تقيم مستويات الأندروجين لدى النساء المصابات بالعقم. ولكن مثل هذه التقييمات مهمة ليس فقط لأغراض التشخيص بل وأيضاً لأغراض القدرة على تقديم تقييمات تشخيصية صحيحة. فإذا تبين أن نقص الأندروجين لدى المريضة ناجم عن الغدة الكظرية، فإن تشخيصها يتحسن على الفور لأن مكملات الأندروجين في هذه الحالة سوف تعمل على تحسين توقعاتها التشخيصية بشكل جذري. ومن ناحية أخرى، إذا تبين أن نقص الأندروجين لديها ناجم عن المبيض (انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون ولكن مستوى هرمون ديهيدرو إيستوستيرون طبيعي)، فإن تشخيصها يظل سيئاً لأن مثل هذا الاكتشاف يشير إلى أن مبايضها "محترقة" حقاً.

نأمل أن تساعد المعلومات المقدمة هنا المرضى والزملاء على حد سواء. كان انتشار متلازمة تكيس المبايض لدى مرضى CHR صادمًا حقًا بمجرد أن أصبح العرض السريري واضحًا للجميع. قد يكون هذا بسبب حقيقة أن CHR تقع على قمة هرم الإحالة، حيث لا ترى معظم المرضى إلا في وقت متأخر جدًا من رحلة الخصوبة الخاصة بهم. وبالتالي، قد يرى CHR تركيزًا غير متناسب من مرضى متلازمة تكيس المبايض لدى النساء. ومع ذلك، يمكن التوصل إلى التشخيص في وقت أبكر بكثير، والآن بعد أن تم توضيح النمط الظاهري بشكل واضح للغاية، يجب إجراؤه في وقت أبكر. وكما ذكر أعلاه، عادةً ما تنخفض مستويات الأندروجين لدى مرضى متلازمة تكيس المبايض لدى النساء بدءًا من العشرينات من العمر، ويمكن وينبغي تعديل العلاجات. من يبحث سيجد!

هذا جزء من CHR VOICE لشهر يونيو 2018.