ما الذي يحافظ على صحة البويضات مع تقدم المرأة في السن؟

ما الذي يحافظ على صحة البويضات البشرية مع تقدم المرأة في السن؟

بقلم ديفيد ف. ألبرتيني، رئيس تحرير مجلة الإنجاب المساعد والوراثة (JARG)؛ أستاذ في مؤسسة بيدفورد للأبحاث، ماساتشوستس؛ عالم أول زائر في مركز الإنجاب البشري، نيويورك؛ وباحث زائر في جامعة روكفلر، نيويورك.

ملخص: بما أن النساء يولدن على الأرجح بكل بويضاته، فمن المعقول أن نفترض أن البويضات ـ مثل الخلايا الجسدية ـ تخضع للشيخوخة، حيث تجلس هناك في المبايض تحت المحفظة في وسط ما يسمى بالجريبات البدائية، في انتظار أن يتم تجنيدها إلى عملية تكوين الجريبات. في هذه المقالة يقدم المؤلف تحديثًا متطورًا لفهمنا المحسن بشكل كبير لشيخوخة البويضات.

إن الأمشاج الأنثوية، التي تسمى البويضات، هي سلع ثمينة ذات تاريخ غير عادي وحضور أكثر بروزًا في المراحل المختلفة. فبالنسبة للبشر، كما هي الحال بالنسبة للثدييات بشكل عام، تشكل البويضات تحديات خاصة بسبب الخصائص الفريدة التي تظهرها في تناقض حاد مع الحيوانات المنوية أو أي خلايا جسدية أخرى في الجسم. فمن ناحية، لا توجد خلية أخرى تظل في حالة خاملة أو بدائية طالما تظل البويضات. وفي حين أن معظم البويضات المخزنة في بصيلات بدائية في المبيض لن تصل أبدًا إلى مرحلة النمو والنضج القادرة على إنتاج جنين قابل للحياة بعد الإخصاب، فإن تلك التي تمر بفترات طويلة من الخمول قبل بدء النمو والتمايز داخل الجريب الذي سيخضع في النهاية للإباضة.

ونتيجة لتخزينها على المدى الطويل، تصبح البويضات عرضة للتلف والتآكل الناجم عن الشيخوخة الجسدية التدريجية التي لا يمكن إيقافها، وهي الحالة التي تؤثر على تلك البويضات التي تم تخزينها على المدى الطويل. ومن بين الخصائص الأكثر تأثرًا فيما يتعلق بتأثير الشيخوخة على جودة البويضة، كان الانقسام الاختزالي والعواقب الجينية لوظيفة المغزل الشاذة والأخطاء في فصل الكروموسومات هي المهيمنة في الأدبيات. ولكن الحفاظ على البويضة في حالة معلقة من الرسوم المتحركة في شكلها البدائي أو تحقيق الأحداث التي تضمن النمو الناجح والنضج النهائي، يظهر كمسألة معقدة حول كيفية تمكن عملية التبويض من الحفاظ على ترتيب بيت هذه الخلايا الرائعة على مدار عمر الإنجاب لدينا. 

إن دراسة جديدة من مختبر الدكتورة ميلينا شوه في معهد ماكس بلانك للعلوم المتعددة التخصصات في ألمانيا، تدفعنا إلى التفكير بشكل مختلف عندما يتعلق الأمر بالحفاظ على تجمع الخلايا الجرثومية الأنثوية على مدار الوقت. باستخدام مجموعة متوازنة ومبتكرة من الأدوات البحثية، وطرح سؤال إدارة البويضة بطريقة جديدة، يحول هاراسيموف وآخرون الانتباه بعيدًا عن الجينوم نحو البروتيوم كحارس لمعرفة سبب وكيفية تحقيق المطالب الفريدة لطول العمر للبويضة الثديية. 2 وكما هو الحال مع العديد من جهود البحث في الخطوط الأمامية، يتحدى هذا العمل نماذج الماضي وقد يعطي في الواقع جوهرًا لبعض الجوانب الأكثر إرباكًا وإرباكًا لشيخوخة البويضة الضمنية للنهج الحالية لعلاج العقم البشري. المزيد حول موضوع بروتيوم البويضة لاحقًا!

لقد تم الاعتراف لسنوات بأن البويضات البشرية تظهر سلوكيات محفوفة بالمخاطر عندما يتعلق الأمر بإعادة بدء واستكمال الانقسام الاختزالي مع التركيز المصاحب على التغييرات في إعادة التركيب وتعقيدات المغزل التي تقدم رؤى ثاقبة في معضلة الشيخوخة الأمومية. 3 لقد تم عمل الكثير من مشكلة اختلال الصيغة الصبغية للبويضات عبر طيف عمر البشر مع جهود البحث المعاصرة التي تحدد العديد من الخصائص غير العادية للبروتينات المحددة (وتعديلاتها بعد الترجمة في الوقت المناسب) المرسومة أثناء محاذاة الكروموسومات وفصلها. 4-7 لقد شكل التعمق في اللاعبين البروتينيين الذين ينظمون رقصة الانقسام الاختزالي للكروموسومات حتى وقت قريب حواجز أمام الحصول على رؤى آلية يمكن أن توجه وتوجه كل من اتجاه البحث والتطبيقات السريرية للمستقبل. وهنا تكمن الاختراقات في مجال تحليل البروتينات في شيخوخة الأم.

من خلال اتباع مجموعة متنوعة من الأساليب التي تجمع بين بعض المواد البشرية ووفرة من المواد باستخدام نماذج الفئران القابلة للتجربة، تعمل العديد من المختبرات على توسيع قاعدة معرفتنا حول ما تخزنه البويضة، وبأي شكل، خارج النموذج التقليدي للعضيات وmRNAs المخزنة والبروتينات التي يرثها الزيجوت عند الإخصاب.2,8,9،1،2 في حين أن الكثير من "الأشياء المنزلية" مثل الميتوكوندريا ومجمعات جولجي ونظام الليزوزوم الداخلي كانت معروفة منذ سنوات،XNUMX فإن إظهار المجمعات البروتينية من مختلف الأنواع على أنها مكثفات وشبكات بدون غشاء يُنظر إليها الآن ليس فقط على أنها احتياطيات لضروريات التخليق الحيوي المستقبلية أثناء نمو البويضة ونضجها وأحداث ما بعد الإخصاب ولكن أيضًا كتجمعات فريدة من نوعها تخضع بشكل مباشر أو غير مباشر للتقلبات التراكمية للشيخوخة الأمومية المتقدمة. ومن الجدير بالذكر أن ميول إطالة عمر البروتينات في البويضات إلى أقصى حد ليست فريدة من نوعها بالنسبة للبويضة نفسها، بل يبدو أنها مرتبطة بـ "البيت" الذي تعيش فيه البويضة، وتزدهر، وربما تموت، وهو الجريب المهم للغاية في المبيض.

بطريقة ما، يلخص هذا الخط من التفكير مفهومًا راسخًا بعمق في علم الأحياء المقارن لتكوين البويضات يتعلق بدور صفار البيض باعتباره الركيزة الغذائية التي تعتمد عليها معظم الحيوانات لدعم نموها بعد الإخصاب. 10 وحتى لا نستخف بأهمية تنظيم مخزونات البروتين للعديد من جوانب نضوج البويضة وتطورها المبكر والتي ارتبطت وراثيًا بتوقف النضج أو تطور البويضة المخصبة، فإن جوهر المهر الأمومي أصبح موضع تقدير لأكثر من مجرد مساهماته في المغزل الانقسامي الاختزالي والانقسامي وتأسيس التبادل السيتوبلازمي النووي في جميع لحظات تنشيط الجينات المخصبة.11، 12 الكاريوفرينات ليست سوى واحدة من العديد من البروتينات التي يُفهم الآن أنها تؤدي وظائف أساسية في الجنين وتنشأ أثناء نمو ونضج البويضات الثديية.13 وليس فقط التخليق الحيوي لها وإدارتها الدقيقة على مدى العمر الطويل للبويضة هي أمور يجب التعامل معها، ولكن الأجهزة القائمة على البروتين والتي تشكل المجمع تحت القشري الأمومي (SCMC) من المرجح أن تخضع لبعض الضوابط الصارمة نفسها التي تمارس من خلال البروتيوستاس والتي تحدد في النهاية أي الزيجوتات تدعم التطور النهائي وأيها لا.14

إن الطريق النهائي لبناء بويضة جيدة والحفاظ عليها طويل ويتخلله أحداث وعمليات على مدار تسلسل زمني يمتد على مدار أشهر لدى البشر وأسابيع لدى الفأر. ولكن عمر البويضة البدائية المبيضية هو عمر كامل، على الأقل من حيث السنوات الفاصلة بين البلوغ وانقطاع الطمث. وبالتالي فإن الحفاظ على "بيت البويضة" منظماً يصبح أحد التحديات الكبرى في مجتمع يعتمد بشكل متزايد على تقنيات الإنجاب المساعد لإدارة وتنفيذ رغباته في تنظيم الأسرة. لقد حان الوقت لوضع طول عمر البروتينات والبروتينات على خريطة العلوم الأساسية والسريرية للمستقبل، وهو الأمر الذي أصبح ممكناً بفضل إدخال نماذج تجريبية جديدة لوظيفة المبيض لدى البشر.

المراجع

1. تكوين البويضات. كوتيشيو جيه، ألبرتيني دي إف، دي سانتيس إل، المحررون. نيويورك: سبرينغر؛ 2013. 

2. Harasimov K، Gorry RL، Welp LM، Penir SM، Horokhovskyi Y، Cheng S، وآخرون. إن الحفاظ على البويضات في المبيض الثديي يتطلب طول عمر البروتين بشكل كبير. Nat Cell Biol. 2024؛26(7):1124-38.

3. هاسولد ت، هانت ب. الخطأ (الانقسامي) هو خطأ بشري: أصل اختلال الصيغة الصبغية لدى البشر. مجلة نات ريف جينيت. 2001؛ 2: 280-91. 

4. Hassold T، Maylor-Hagen H، Wood A، Gruhn J، Hoffmann E، Broman KW، وآخرون. الفشل في إعادة التركيب هو سمة مشتركة في تكوين البويضات لدى البشر. Am J Hum Genet. 2021؛ 108(1): 16-24.

5. Gruhn JR، Zielinska AP، Shukla V، Blanshard R، Capalbo A، Cimadomo D، وآخرون. أخطاء الكروموسوم في البويضات البشرية تشكل الخصوبة الطبيعية على مدى العمر الإنجابي. العلوم. 2019؛ 365 (6460): 1466-9.

6. Holubcova Z، Blayney M، Elder K، Schuh M. الخلايا البيضية البشرية. التجميع المغزلي المعرض للخطأ بوساطة الكروموسومات يؤيد عيوب فصل الكروموسومات في الخلايا البيضية البشرية. العلوم. 2015؛ 348 (6239): 1143-7.

7. So C، Menelaou K، Uraji J، Harasimov K، Steyer AM، Seres KB، وآخرون. آلية تنظيم أقطاب المغزل وعدم استقرارها في البويضات البشرية. العلوم. 2022؛ 375 (6581): eabj3944.

8. Jentoft IMA، Bauerlein FJB، Welp LM، Cooper BH، Petrovic A، So C، وآخرون. تخزن البويضات الثديية البروتينات للجنين المبكر على الشبكات السيتوبلازمية. Cell. 2023.

9. Zaffagnini G، Cheng S، Salzer MC، Pernaute B، Duran JM، Irimia M، وآخرون. خلايا الفئران تخزن البروتينات المتجمعة في العضيات الفائقة التحلل. Cell. 2024؛ 187 (5): 1109-26 e21.

10. روتشيلد الأول. البيضة الخالية من الصفار وتطور الولادة الحية. Biol Reprod. 2003؛68(2):337-57. 

11. سانج كيو، تشو زد، مو جيه، وانج إل. العوامل الوراثية كعلامات جزيئية محتملة لجودة البويضة البشرية والجنين. مجلة مساعدة التكاثر الجيني. 2021؛38(5):993-1002.

12. Wang W، Miyamoto Y، Chen B، Shi J، Diao F، Zheng W، وآخرون. نقص Karyopherin alpha يساهم في توقف الجنين قبل الزرع لدى البشر. J Clin Invest. 2023؛133(2).

13. شريف م، ديتي ل، فان دن فيفر آي بي. استقلوا عبّارة أمكم: يتطلب نمو الجنين قبل الزرع هرمون الكاريوفرين الأمومي لنقل النواة. مجلة الاستثمار السريري 2023؛ 133(2).

14. Bebbere D، Albertini DF، Coticchio G، Borini A، Ledda S. المجمع الأمومي تحت القشري: الأدوار الناشئة والمنظورات الجديدة. Mol Hum Reprod. 2021 doi: 10.1093/molehr/gaab043.

15. Telfer EE، Grosbois J، Odey YL، Rosario R، Anderson RA. صنع بيضة جيدة: صحة البويضة البشرية، والشيخوخة، والتطور في المختبر. Physiol Rev. 2023؛103(4):2623-77.